Un’informazione alternativa

L’informazione necessaria allo sviluppo e al differenziamento delle cellule è contenuta all’interno del nucleo. È contenuta in quelle quattro lettere, che ripetendosi in maniera diversissima disegnano tutto ciò che è necessario al perpetuarsi dalla vita, permettendo che la sinfonia continui. La genetica studia come questa informazione possa essere trasmessa alle cellule figlie in seguito alla divisione cellulare. Ma è l’unico tipo di informazione contenuta nelle cellule? In realtà esistono tutta una serie di segnali che permettono alla cellula di utilizzare l’informazione contenuta in alcune sequenze del genoma e non in altre, permettendo alla stessa di mantenere un profilo di espressione dei geni singolare. Per capire meglio questo tipo di informazione è necessario comprendere come il DNA sia compattato nel nucleo.

In una cellula umana sono presenti circa 2 metri di DNA, mentre la dimensione media del nucleo è di 10 nm (miliardesimi di metro!). Sono dunque necessari dei meccanismi che permettano di strutturare il genoma così da poter essere inserito nel nucleo. Non solo. Infatti deve esser compattato in una maniera tale che tutti gli enzimi e le proteine necessari alla lettura e alla fruizione dell’informazione genetica possano contattare il DNA ed espletare correttamente la loro funzione.

Tralasciando i livelli di organizzazione più alti, il primo livello di compattamento del DNA è dovuto alla presenza di alcune proteine definite istoni. Queste sono di varie tipologie. H2A, H2B, H3 e H4 sono definiti Basic Histones e sono delle proteine basiche con cariche positive in grado di formare una struttura che viene definita ottamero istonico, mentre H1 viene definito istone di connessione e ha una funzione importante per quanto riguarda i successivi livelli di organizzazione della cromatina (DNA+proteine). Questa struttura ottamerica permette a sequenze flessibili di DNA di curvare attorno a se per 1,75 giri (147 bp) compattando notevolmente il genoma.

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I nucleosomi furono scoperti nel 1974 e quando fu possibile ottenere dei cristalli degli stessi si cercò di risolverne la struttura tridimensionale. Si ottenne la struttura nel 1984. Questa mostrava molto bene l’ottamero istonico con associato ad esso il DNA. Ma nel 1997 si fu in grado di risolvere una struttura a più alta risoluzione (2 A) che metteva in luce un nuovo meraviglioso particolare, le code istoniche. Gli istoni presentano infatti delle “Code” intese come delle sottostrutture non organizzate, che si proiettano al di fuori dell’ottamero. Oggi è noto che alcuni amminoacidi delle code istoniche, in particolare di H3 e H4, sono il bersaglio di importanti modificazioni chimiche in grado di alterare la struttura della cromatina, rendendola più o meno accessibile. Queste modifiche chimiche rappresentano i segnali di un codice che vengono letti e interpretati da alcuni moduli proteici comportando dunque delle conseguenze regolative.

Siamo dunque arrivati a definire un nuovo fantastico tipo di informazione non scritta nella sequenza nucleotidica, ma in qualche modo associata ad essa grazie alla presenza degli istoni e delle loro code. A questo proposito si parla di una scienza in continua espansione chiamata epigenetica che studia la trasmissione di caratteri alle cellule figlie senza l’alterazione del genotipo e cioè senza alterare la sequenza delle basi che costituiscono il genoma.

I Writers sono gli enzimi in grado di modificare le code degli istoni, mentre gli Erasers sono moduli proteici in grado di cancellare tali modifiche. I Readers riconoscono queste modifiche e sono in grado di interpretare i segnali del codice, che viene quindi definito istonico o epigenetico. I Writers scrivono, Gli erasers cancellano e i readers leggono. Ciò che viene scritto, cancellato o letto è rappresentato dalle modifiche chimiche in questo caso. Quali sono? Hanno un ruolo e una funzione biologica? Il fatto che queste modifiche chimiche siano più di una e che possano avvenire a livello di più residui delle code istoniche rende lo studio del fenomeno molto interessante, ma soprattutto incredibilmente vasto. Due modifiche chimiche molto importanti consistono nell’aggiungere un acetile o un metile a dei residui di lisina delle code degli istoni (soprattutto H3 e H4). La funzione biologica di queste due modifiche è importantissima.

L’acetilazione promuove l’apertura della cromatina. Questo vuol dire che da una situazione in cui la cromatina risulti molto compatta si passa a una più “sciolta” e accessibile. Il fatto che alcune regioni del genoma siano accessibili è fondamentale per la trascrizione dei geni localizzati in quella regione. Un DNA “aperto” viene contattato in maniera molto più semplice da tutta quella serie di proteine ed enzimi in grado di interpretare e leggere l’informazione rappresentata dal susseguirsi delle lettere.

La metilazione è una modificazione ambivalente. Può infatti comportare la chiusura o l’apertura di alcune regioni genomiche, anche se in generale ha un significato maggiormente repressivo. Anche qui la chiusura della cromatina deve essere intesa come un problema di natura  fisica. Quando una data regione della cromatina non risulta accessibile agli enzimi in grado di interpretare l’informazione è impossibile che questa possa venire in qualche modo utilizzata, a meno che non intervengano tutti quei fattori proteici in grado di “aprirla”.

Questa segnalazione chimica ha infine un significato fondamentale se contestualizzata a livellobiologico. Un esempio è rappresentato dai geni costitutivi. Sono geni che codificano per proteine importanti, quindi devono essere sempre espressi nelle cellule. E qui giungiamo a un dilemma. Meglio una regione chiusa e compatta, o una bella accessibile e sciolta? Ovviamente la seconda dal momento che questi geni e le loro sequenze regolative devono essere facilmente raggiunti. Ne consegue che le lisine delle code istoniche saranno acetilate e presenteranno anche metilazioni attivanti (cioè che aprono la cromatina)

Al contrario, geni che non devono essere espressi saranno localizzati in regioni genomiche in cui predominano metilazioni reprimenti e cioè che chiudono la cromatina, non rendendola accessibile. A livello del centromero (regione cromosomica preposta alla separazione dei cromosomi omologhi/cromatidi fratelli durante i processi di divisione celluare) è presente una cromatina compatta. Infatti le lisine delle code degli istoni H3 presentano delle metilazioni reprimenti e queste fungono da segnale per richiamare dei complessi repressivi definiti Polycomb (Polycomb Repressive Complex). Oggi ad esempio sono molto studiati gli effetti della metilazione delle lisine 9 e 27 dell’istone H3 che reprimono la trascrizione, ma anche la metilazione delle lisine 4,36 e 79 di H3 che aprono la cromatina e promuovono gli eventi di trascrizione.

Le modificazioni istoniche costituiscono quindi una tipologia di informazione che viene utilizzata nella cellula per modulare l’apertura e la chiusura della cromatina e regolando in questo modo l’espressione dei geni in una determinata fase della sua vita e a seconda della localizzazione tissutale. Un po’ come un direttore d’orchestra. In grado di capire quando richiamare un particolare strumento, tenendo conto del ritmo e delle pause necessarie a produrre una sinfonia in gradi di allietare l’orecchio dell’ascoltatore.

Daniele D’Errico

 

 

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